Joseph Otto Kesselring wurde am 21. Juli 1902 als Sohn 
deutschstämmiger Eltern in New York City geboren. Von 1922 bis 1924 war er Professor für Musik am Bethel College in North Newton, Kansas, und danach von 1925 bis 1926 musikalischer Leiter und Direktor eines Amateurtheaters in Niagara Falls, New York. Anschließend betätigte er sich als Schauspieler, Autor und Regisseur verschiedener Unterhaltungsstücke und als Verfasser von Kurzgeschichten und Gedichten.
Ab 1933 verdiente er sich endgültig als freiberuflicher Autor und Bühnenschriftsteller sein Brot. In diesem Jahr heiratete Kesselring in New York die Pianistin Charlotte Elsheimer.
1939 schrieb Kesselring Arsen und Spitzenhäubchen (Arsenic and Old Lace), das von zwei Witwen handelt, die ohne jedes Schuldgefühl ein Dutzend Männer ermorden. Das Stück erwies sich als Kesselrings einziger Erfolg unter seinen insgesamt zwölf Stücken und brachte ihm unerwarteten Reichtum ein. Es lief nach der Broadway-Premiere am 10. Januar 1941 dort dreieinhalb Jahre lang vor allabendlich ausverkauftem Haus und war auch in London ähnlich erfolgreich. Die Hollywood-Verfilmung des Stücks durch Frank Capra mit Cary Grant, Priscilla Lane, Raymond Massey und Peter Lorre, die 1944 in die Kinos kam, erwies sich als bis heute unverwüstlicher Filmklassiker. Auf amerikanischen und europäischen Bühnen immer wieder gespielt, entwickelte sich das Stück zu einem Evergreen des schwarzen Humors.
Auch im deutschsprachigen Raum war und ist das Stück ein großer Erfolg.
Joseph Kesselring starb am 5. November 1967 in Kingston im Bundesstaat New York.